Năm 1833, khi mới 26 tuổi, ông tham gia tổ chức La Giovine Italia (Nước Ý trẻ), một tổ chức do Giuseppe Mazzini, một người yêu nước sáng lập với ước muốn đấu tranh cho sự thống nhất Ý. Tổ chức sau đó đã nhiều lần tổ chức nhiều cuộc đấu tranh chống lại vương quốc nhưng đều thất bại. Sau đó, ông đến Nam Mỹ năm 1839 tham gia chiến đấu chống chính quyền Argentina, Brasil, Uruguay và giành thắng lợi.

Đầu năm 1848, ông trở về nước, chỉ huy cuộc đấu tranh thống nhất Ý. Từ khắp nơi trong đất nước, những người yêu nước về tập hợp lại để ủng hộ ông. Garibaldi phát động cuộc chiến tranh du kích và trang bị cho những người lính của ông dao, kiếm, giáo, súng cổ và trang phục họ sử dụng khi ra trận là những chiếc áo sơ mi màu đỏ, về sau đã trở thành biểu tượng của đội quân Garibaldi và đội quân của ông được gọi là "Đội quân nghìn người sơ mi đỏ".